Candidat à l'Académie en 1863, il fut combattu avec véhémence par l'irascible évêque d'Orléans, Félix Dupanloup (1802-1878), à cause de son athéisme et de sa définition de l’Homme, parue dans le dictionnaire de Nysten : « Animal mammifère de l'ordre des primates, famille des bimanes, caractérisé taxinomiquement par une peau à duvet ou à poils rares ; le nez saillant au-dessus et en avant de la bouche, qui est pourvue d’un menton bien distinct ; oreille nue, fine, bordée, lobulée ; cheveux  abondants ; pieds et mains différents, nus, ou à peine duvetés ; des muscles fessiers saillants au-dessus des cuisses ; une jambe à angle droit sur le pied, avec des hanches saillantes par suite de l’insertion du col du fémur à angle presque droit sur le corps de l’os (…). » L’évêque publia, quatre jours avant le vote, un opuscule virulent contre le candidat. Littré échoua alors que tout le monde le considérait comme élu d’avance, surtout avec le parrainage de Thiers. Il fut cependant admis à l'Académie le 30 décembre 1871. Dupanloup reçut cette élection comme un camouflet et voulut démissionner. Sur l'insistance de Guizot, il se borna à ne plus assister aux séances. À l'Assemblée nationale, où ils étaient rivaux politiques, l’évêque, symbole de la droite monar- chique, poursuivit ses attaques contre le lexicographe, lequel siégeait à gauche. Littré ne répliqua jamais. Pasteur, son successeur à l'Académie française, le qualifiera  dans son discours de réception de « saint laïque ».